Le jeune révérend Jesse Custer est semblable aux autres pasteurs des petites villes du Texas. Mais un terrible accident anéantit son église et décime ses fidèles. Il développe alors d'étranges pouvoirs émanant d'une force appelée Genesis et se lance dans une quête spirituelle à travers le pays. Il retrouve Tulip, son ancienne fiancée, et croise la route de Cassidy, un vampire irlandais.